El libro narra la historia de la familia Buendía a lo largo de siete generaciones en el pueblo ficticio de Macondo.
José Arcadio Buendía y Úrsula Iguarán son un matrimonio de primos que se casaron llenos de presagios y temores por su parentesco y el mito existente en la región de que su descendencia podía tener cola de cerdo.
El pueblo es fundado por diversas familias conducidas por José Arcadio Buendía y Úrsula Iguarán, quienes tuvieron tres hijos: José Arcadio, Aureliano y Amaranta (nombres que se repetirán en las siguientes generaciones).
El pueblo poco a poco va creciendo y con este crecimiento llegan habitantes del otro lado de la ciénaga. Con ellos se incrementa la actividad comercial y la construcción en Macondo. Inexplicablemente llega Rebeca, a quienes los Buendía adoptan como hija. Por desgracia, llegan también con ella la peste del insomnio y la peste del olvido causada por el insomnio. La pérdida de la memoria obliga a sus habitantes a crear un método para recordar las cosas y José Arcadio Buendia comienza a etiquetar todos los objetos para recordar sus nombres; no obstante, este método empieza a fallar cuando las personas también olvidan leer. Un día, regresa Melquíades de la muerte con una bebida para restablecer la memoria que surte efecto inmediatamente, y en agradecimiento es invitado a quedarse a vivir en la casa. En esos momentos escribe unos pergaminos que sólo podrían ser descifrados cien años después.
Cuando estalla la guerra civil, la población toma parte activa en el conflicto al enviar un ejército de resistencia dirigido por el coronel Aureliano Buendía (segundo hijo de José Arcadio Buendía), a luchar contra el régimen conservador. En el pueblo, mientras tanto, Arcadio (nieto del fundador e hijo de Pilar Ternera y José Arcadio) es designado por su tío jefe civil y militar, y se transforma en un brutal dictador, quien es fusilado cuando el conservadurismo retoma el poder.
